Einführung

Der Erfolg bei klinischen Versuchen für neue Medikamente ist sowohl für Biotech- als auch für Pharmaunternehmen eine kritische Phase. Die Entdeckung und Entwicklung eines neuen Medikaments ist ein langwieriger und kostspieliger Prozess, bei dem das Risiko eines Fehlschlags hoch ist. Dieser Prozess kann sich über 10 bis 15 Jahre hinziehen und kostet durchschnittlich 1 bis 2 Milliarden Dollar.¹

die derzeitige Misserfolgsquote bei klinischen Studien für neue Arzneimittel von der Phase I bis zur endgültigen klinischen Zulassung beträgt mehr als 90 %². Deshalb arbeiten Pharmaunternehmen an der Verbesserung der Erfolgswahrscheinlichkeit (Probability of Success, POS) in klinischen Studien. Diese Erfolgswahrscheinlichkeit ist für klinische Forscher und Biopharma-Investoren von entscheidender Bedeutung, wenn sie wissenschaftliche und wirtschaftliche Entscheidungen treffen.

Der Hauptgrund für das Scheitern klinischer Studien ist die Unmöglichkeit, eine tatsächliche klinische Wirksamkeit eines neuen Arzneimittels festzustellen (40-50 %)². Eine Möglichkeit, die POS zu erhöhen, ist die Verbesserung der Kriterien für die Auswahl der in die klinischen Studien aufgenommenen Patienten. Die Demokratisierung der Verwendung von Begleitdiagnostika (Cdx) in klinischen Studien in der Onkologie geht in diese Richtung³

In diesem Anwendungsbericht wird erörtert, wie der Einsatz komplementärer Diagnostika (CoDx), insbesondere funktioneller Assays, bei klinischen Studien in der Onkologie die Erfolgsquote verbessern kann. Der Oncogramme®, ein standardisierter funktioneller Assay, der die quantitative Bewertung der Anti-Krebs-Kapazitäten eines Moleküls direkt an primären Krebszellen (2D-Kultur), die dem Tumor eines Patienten entnommen wurden, ermöglicht, ist das Beispiel, das wir gewählt haben, um unsere Diskussion zu illustrieren^4–8.

1. Klinische Studien in der Onkologie: Ein langer Prozess mit hohem Risiko des Scheiterns

Die Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln ist ein mehr als zehn Jahre dauernder und hochriskanter Prozess. Die geschätzten Kosten für ein klinisch zugelassenes Medikament liegen zwischen 1 und 2 Milliarden Dollar. Nach jahrelanger Forschung, Entwicklung und präklinischen Studien ist der Erfolg der klinischen Prüfung daher für die Pharmaunternehmen von entscheidender Bedeutung. Dennoch wird nur einer von zehn Arzneimittelkandidaten, die in eine klinische Studie aufgenommen werden, letztendlich klinisch zugelassen. Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass diese 90 % der Misserfolge bei klinischen Studien nur die Arzneimittelkandidaten umfassen, die in eine klinische Studie aufgenommen werden, und nicht alle Arzneimittelkandidaten, die während der präklinischen Studien ausgeschieden sind.².

Wie in einem Artikel des Gesundheitsnetzes der Universität Toronto erläutert, werden klinische Studien in Phasen unterteilt, um wichtige Entscheidungspunkte für die Fortsetzung oder Beendigung der Arzneimittelentwicklung zu liefern. Phase III ist ein entscheidender Schritt im Prozess der Arzneimittelentwicklung. Sie ist der kostspieligste Schritt und benötigt viel Zeit, bis die Ergebnisse vorliegen⁹.

Ein Artikel des MIT untersuchte den Erfolg klinischer Studien im Hinblick auf die Art der Krankheit, die klinische Phase, den industriellen oder akademischen Sponsor, das Vorhandensein von Biomarkern, den Status der Leitindikation und die Zeit. Für die Onkologie ergab diese Studie eine Erfolgsquote von 3,4 % von der Phase I bis zur klinischen Zulassung.   In derselben Studie wurden 235 veröffentlichte randomisierte klinische Studien der Phase III in der Onkologie vom 1. Januar 2000 bis zum 31. Oktober 2015 ermittelt. In dem Artikel wird berichtet, dass 62 % der klinischen Phase-III-Studien in der Onkologie keine statistisch signifikanten Ergebnisse erzielten³.

In einem anderen Artikel der Universität Michigan wurde versucht, den Grund für diese 90 % gescheiterter klinischer Studien zu ermitteln². Vier Gründe wurden von den Autoren genannt: mangelnde klinische Wirksamkeit (40-50 %), nicht beherrschbare Toxizität (30 %), schlechte arzneimittelähnliche Eigenschaften (10-15 %) und mangelnder kommerzieller Bedarf und schlechte strategische Planung (10 %)².

Der Hauptgrund für das Scheitern klinischer Studien ist die mangelnde klinische Wirksamkeit (40-50 %)², eine Möglichkeit zur Verringerung der Misserfolgsrate bei klinischen Studien aufgrund mangelnder klinischer Wirksamkeit ist die Verbesserung der Patientenauswahl, insbesondere in der Onkologie, wo große Unterschiede zwischen verschiedenen Krebsarten an derselben Stelle zu beobachten sind.

Die Verwendung von Biomarkern ist ein möglicher Weg, um die Erfolgsquote klinischer Studien zu verbessern. Anhand von 406.038 Einträgen klinischer Studiendaten für über 21.143 Präparate aus dem Zeitraum vom 1. Januar 2000 bis zum 31. Oktober 2015 stellte ein MIT-Team fest, dass nur 7,1 % aller Arzneimittelentwicklungspfade, die Biomarker verwenden, diese in allen Entwicklungsstadien einsetzen. Die Autoren stellten außerdem fest, dass 92,3 % der Studien, in denen Biomarker verwendet werden, erst am oder nach dem 1. Januar 2005 beobachtet wurden³.

Dasselbe Team hob hervor, dass ein Biomarker in 10,8 % der klinischen Studien in der Onkologie verwendet wird. Die allgemeine Erfolgsquote bei klinischen Studien in der Onkologie liegt bei 1,6 % der Fälle. Mit einem Biomarker liegt die Erfolgsquote bei 10,7 %. Bei einer Konzentration auf Phase III und mehr wurde festgestellt, dass die Erfolgsquote ohne Biomarker 33,6 % und mit Biomarker 63,6 % beträgt. Die Schlussfolgerung dieser Studie ist also, dass klinische Onkologiestudien mit einer Patientenselektion unter Verwendung von Biomarkern höhere Erfolgsquoten haben³.

Auch wenn die Demokratisierung der CDx für den Nachweis von Biomarkern in klinischen Onkologiestudien die Erfolgsquote klinischer Studien von weniger als 2 % auf mehr als 10 % erhöht, bleibt das Risiko des Scheiterns klinischer Studien sehr hoch. Das Aufkommen einer neuen Unterfamilie von CDx, der Komplementärdiagnostik (CoDx), bietet neue Möglichkeiten, die Auswahl von Patienten für die Aufnahme in klinische Studien in der Onkologie zu verbessern und so die Erfolgsquote zu erhöhen.

2. Komplementäre Diagnostik: Können funktionelle Assays bei klinischen Studien in der Onkologie helfen?

Die derzeitigen Strategien für klinische Studien zur Krebsbehandlung wurden durch den Nachweis einer besseren Wirksamkeit bei Patientenkohorten entwickelt, die durch die Ähnlichkeit der Diagnose definiert sind. Da es sich bei Krebserkrankungen um komplexe und heterogene Krankheiten handelt, erfordern sie ein maßgeschneidertes therapeutisches Management^7,10. Der Begriff «personalisierte Medizin» entstand nach der Beobachtung unbefriedigender Ansprech- und Überlebensraten von Patienten mit neuen Krebsmedikamenten, einschließlich immunonkologischer Medikamente⁷.

Der Beginn der personalisierten Medizin in der Onkologie mit einer Biomarker-Strategie in Verbindung mit einer Cdx-Entwicklung liegt in den 1980er Jahren¹¹. Dieser Biomarker-Ansatz verbreitete sich schnell für klinische Versuche und klinische Behandlungen in der Onkologie.

Die Cdx-Definition ist in Bezug auf die Regulierung nicht völlig gleich. Für die FDA (USA) lautet sie so: Ein begleitendes Diagnostikum kann ein In-vitro-Diagnostikum (IVD) oder ein bildgebendes Instrument sein, das Informationen liefert, die für die sichere und wirksame Anwendung eines entsprechenden therapeutischen Produkts wesentlich sind¹².

Für die IVDR (Europa) bedeutet "Begleitdiagnostikum" ein Produkt, das für die sichere und wirksame Anwendung eines entsprechenden Arzneimittels unerlässlich ist:
(a) vor und/oder während der Behandlung die Patienten zu ermitteln, die am ehesten von dem entsprechenden Arzneimittel profitieren können, oder(b) vor und/oder während der Behandlung Patienten zu identifizieren, bei denen ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen infolge der Behandlung besteht¹³

In einem Artikel von Evnia ApS wird versucht, die wichtigsten Ziele eines Cdx wie folgt zu beschreiben¹⁴:

(a) Identifizierung der geeigneten Patientengruppe, die am ehesten von einem therapeutischen Produkt profitieren könnte;

(b) Ermittlung der Patientengruppen, für die die Sicherheit und Wirksamkeit des Therapeutikums hinreichend erwiesen ist, so dass eine Anpassung der Behandlung möglich ist, um optimale Sicherheit zu erreichen;

(c) Vorhersage schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, die bei einigen Patienten als Folge des verwendeten Arzneimittels auftreten können;

(d) Überwachen Sie die Reaktion auf die Behandlung, um das Dosierungsschema zu verbessern/anzupassen und die Sicherheit des Patienten weiterhin zu gewährleisten.

Indem sie das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines Zielmoleküls auf dem Krebs des Patienten feststellen, können Cdx den Onkologen zu einer bestimmten Therapie führen. Andererseits werden Cdx von Unternehmen, die sich mit der Entwicklung von Onkologika befassen, während klinischer Studien eingesetzt, um Bevölkerungsgruppen zu identifizieren, die mit einem Medikament behandelt werden können.

Der Einsatz von zielbasierten Biomarkern in klinischen Studien oder zur Unterstützung des Onkologen bei der Auswahl der besten Behandlung für den Patienten stieß jedoch schnell an zwei Grenzen:

► Die Positivität eines Biomarkers oder das Vorhandensein des Wirkstofftargets bedeutet nicht, dass die Behandlung wirksam ist. Ein inhärentes Problem bei zielgerichteten Biomarkern besteht darin, dass sie nur auf das Vorhandensein des Wirkstoffziels testen und keine Resistenzmechanismen berücksichtigen, die nicht mit dem Ziel in Verbindung stehen¹⁰.

► Ein weiteres Problem besteht darin, dass einige zielgerichtete Arzneimittel, wie z. B. Rezeptor-Kinase-Hemmer, nicht nur eine gezielte Wirkung haben, sondern ein breites Spektrum an Aktivitäten in der Zelle entfalten, die nicht auf ihre Wirksamkeit geprüft werden.¹⁰.

Eine andere Art von Diagnoseinstrumenten ist erst kürzlich aufgetaucht: Komplementäre Diagnostik (CoDX). Wenn Cdx ein starrer Prozess zwischen Patient und spezifischer Behandlung ist (1 positiver Biomarker = 1 gezielte Therapie), kann CoDX Informationen über den potenziell erhöhten Nutzen eines Medikaments liefern. Diese diagnostischen Tests machen ein bestimmtes Medikament jedoch nicht zwingend erforderlich, und ein negatives Ergebnis disqualifiziert das damit verbundene Medikament nicht. Der Hauptunterschied zwischen Cdx und Codx besteht also in der Entscheidungsfreiheit der Ärzte bei der Wahl der Behandlung für ihre Patienten15. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein CoDx ein Test ist, der bei der Nutzen-Risiko-Entscheidung über die Verwendung eines therapeutischen Mittels hilft, wobei der Unterschied zwischen Nutzen und Risiko klinisch bedeutsam ist16. Bisher wurden CoDx, wie Cdx, hauptsächlich für Krebsindikationen entwickelt und spielen eine entscheidende Rolle in der personalisierten Medizin¹⁵.

Ein CoDx, der nahe am Subtyp des Patienten liegt, nämlich funktionelle Assays, ist besonders interessant. Funktionelle Assays testen an patienteneigenen Zellen das gesamte Arsenal der für eine bestimmte Indikation verfügbaren Therapien, bevor eine Behandlung eingeleitet wird. Anstatt also die Wurzeln des Krankheitsphänotyps (Biomarker) zu identifizieren, erfassen sie die endgültige und damit klinisch relevante Reaktion auf ein Medikament, die sich aus dem Zusammenspiel aller biologischen Variablen ergibt. Diese Tests sind die Umsetzung von präklinischen In-vitro-Tests, die an ausgewählten Modellen zur Untersuchung der Reaktion auf einen Arzneimittelkandidaten durchgeführt werden, in klinisch anwendbare Ex-vivo-Tests. Funktionelle Assays können somit einen personalisierten medizinischen Ansatz für systemische Behandlungen, einschließlich Chemotherapien, bieten, die bisher noch nicht mit einzelnen oder Gruppen von Biomarkern klinisch in Verbindung gebracht wurden¹⁵.

In der Onkologie sind prädiktive funktionelle Assays und insbesondere Chemosensitivitäts- und Resistenzassays (CSRA) ein vielversprechender Weg, um Onkologen bei klinischen Therapieentscheidungen zu helfen und die individualisierte und personalisierte Therapie zu verbessern. Ein entscheidender Punkt für das Verständnis der Bedeutung funktioneller Assays für die personalisierte Therapie ist die Vorhersagbarkeit dieser CoDx. Zwei Meta-Analysen untersuchten die Vorhersagbarkeit von CSRA. Die erste, von der Universität Uppsala (Schweden), die 2017 veröffentlicht wurde, analysierte 1.835 CSRA-Ergebnisse einzelner Patienten aus 34 Berichten und ermittelte eine CSRA-Spezifität von 88 % (KI: 86 %-90 %) und eine Spezifität von 72 % (KI: 68 %-75 %).¹⁰

Die zweite Meta-Analyse von Oncomedics (Frankreich) und dem Centre hospitalier universitaire Dupuytren (Frankreich) analysierte 42 Studien und ergab für die Krebslokalisierung eine Sensitivität zwischen 44,4 % und 100 %, mit einem Median von 98 %. Die Spezifität in Bezug auf die Krebslokalisierung lag zwischen 18,2 % und 100 %, der Median bei 77 %. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Prozentsatz der korrekten Vorhersage, der durch diese Studie ermittelt wurde, zwischen 44,4 % und 94,4 % liegt, mit einem Medianwert von 77,8 %¹⁵.

Diese hohe Vorhersagekraft der CSRA-Funktionstests kann Onkologen bei der Auswahl der Therapien für ihre Patienten Sicherheit geben.

Im weiteren Verlauf dieses Anwendungsberichts werden wir am Beispiel von Oncogramme® aufzeigen, wie die hohe Vorhersagekraft funktioneller Assays eine klinische Studie der Phase III in der Onkologie absichern kann, indem sie die Auswahl der Patienten unterstützt.

3. Das Oncogramme, Beispiel für den Chemosensitivitäts- und Resistenzfunktionstest für metastasierenden Darmkrebs

Darmkrebs (CRC) ist ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit (880.000 Todesfälle pro Jahr)¹⁷. Metastasierender Darmkrebs hat eine schlechte Überlebensrate von etwa 11,4 %¹⁸.

Die derzeitige Standardtherapie besteht aus einer Kombination von 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA, auch als Leucovorin bekannt) mit Oxaliplatin (FOLFOX), Irinotecan (FOLFIRI) oder beiden (FOLFIRINOX und FOLFOXIRI). Diese Kombinationen können mit Anti-VEGF- (Bevacizumab) oder Anti-EGFR-Antikörpern (Cetuximab oder Panitumumab) ergänzt werden, je nach KRAS/NRAS/BRAF-Mutationsstatus des Tumors¹⁹. Diese Therapien sind mit bekannten Toxizitäten verbunden, deren Schweregrad vom Alter oder den Begleiterkrankungen der Patienten abhängt und ihren Gesamtzustand verschlechtern kann, was wiederum die Therapieentscheidungen beeinflusst⁷. Patienten mit rezidivierendem, mikrosatelliteninstabilem (MSI) mCRC können auch die Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab oder Pembrolizumab erhalten^20,21.

Es ist wichtig zu erwähnen, dass bei einem Patienten mit metastasierendem Darmkrebs (CRCm) eine Wahrscheinlichkeit von 50 % besteht, dass er auf eine Erstlinien-Kombinationschemotherapie anspricht²². Aus diesem Grund hat das französische Unternehmen Oncomedics einen funktionellen Chemosensitivitätstest entwickelt, mit dem sich die Reaktionsprofile auf Chemotherapeutika bei Darmkrebs, Brustkrebs und Eierstockkrebs bestimmen lassen. Oncogramme® for CRCm ist CE-IVD-validiert.

Kurz gesagt, Oncogramme® besteht in der Messung der therapiebedingten Mortalität an primären 2D-Krebszellen von Patientenproben mittels Fluoreszenzmikroskopie. Dieser Test ist vollständig standardisiert, was sowohl Zuverlässigkeit als auch eine hohe Erfolgsquote ermöglicht. Bei der Anwendung auf mCRC bewertet der Oncogramme® direkt die von Onkologen üblicherweise verwendeten Medikamentenkombinationen, wie 5-FU, FOLFOX, FOLFIRI oder FOLFIRINOX. Eine Pilotstudie, die an einer Kohorte von Patienten mit mCRC durchgeführt wurde, zeigte eine Sensitivität von 84,6 % des Assays bei der Vorhersage des Tumoransprechens⁷, was im Vergleich zur veröffentlichten Literatur über Chemosensitivitätstests für Darmkrebs deutlich höher ist²³. Eine randomisierte klinische Studie, an der 256 Patienten mit CRCm und 13 französische klinische Zentren teilnehmen, wird derzeit durchgeführt⁸.

Das experimentelle Oncogramme®-Verfahren (Abb. 1) wird in weniger als 15 Tagen durchgeführt.  Das Verfahren beginnt an Tag 1 mit der Biopsie oder der Entfernung des Tumors durch einen Chirurgen. Der entfernte Tumor wird an das Pathologielabor geschickt, das den Tumor in mehrere Teile aufteilt, von denen einer für das Oncogramme®.Der Tumorteil wird in ein Konservierungsmedium mit einer proprietären Formulierung gelegt, das die Lebensfähigkeit der Zellen für 48 Stunden bei 4°C bewahrt, d.h. die Zeit, die für den Transport der Probe vom Krankenhaus zum Labor notwendig ist. Im Labor wird der Tumor mit Hilfe eines speziellen Mediums dissoziiert, das in mehr als 95 % der Fälle eine hohe Lebensfähigkeit der Zellen (>80 %) und die Erhaltung der Kontamination ermöglicht. Anschließend werden die gewonnenen Tumorzellen in einem anderen geschützten Medium kultiviert, wodurch die Zellpopulation gereinigt und angereichert werden kann. Nach der Kultivierung werden die Krebszellen der Patienten mit den verschiedenen Chemotherapien in Kontakt gebracht, und der induzierte Zelltod wird mit einem doppelten Fluoreszenzfärbesystem analysiert. Anschließend wird ein Bericht erstellt, der das standardisierte Reaktionsprofil des Tumors des Patienten darstellt und es dem Arzt ermöglicht, die Behandlung auszuwählen, die sich als die wirksamste für die Krebszellen des Patienten erweist, mit einer Vorhersagekraft von 84 %.

 

Abbildung 1: Überblick über das Oncogramme®-Versuchsverfahren, von der Operation bis zum Auslesen. Lebensfähige Proben wurden entnommen und verarbeitet, um Primärkulturen zu erhalten, die anschließend für die Durchführung des Oncogramme® verwendet wurden, indem sie Chemotherapeutika ausgesetzt und der Zelltod analysiert wurde. Der gesamte Zeitablauf betrug weniger als 2 Wochen.

Die Ergebnisse des Onkogramms sind ein Diagramm, das die quantitative Empfindlichkeit oder Resistenz der Tumorzellen des Patienten gegenüber den verschiedenen Chemotherapien zeigt. In Abb. 2 sehen wir als Beispiel die Ergebnisse der Tumorzellen, die gegen 5FU + Folsäure resistent und gegen Folfirinox, Folfox und Folfiri empfindlich sind. Die höchste Empfindlichkeit des Tumors wird bei Folirinox beobachtet.

Der entscheidende Punkt für IVD CRCm Oncogramme ist, dass die Verwendung dieses Funktionstests es ermöglicht, von einer weniger als 50%igen Chance auf ein Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie zu kommen²² auf 84% der Wahrscheinlichkeit⁷. Ohne Oncogramme hat der Patient also nur eine von zwei Chancen, eine wirksame Chemotherapie in der Erstlinie zu erhalten²². Mit einer von Oncogramme als wirksam eingestuften Therapie hat der Patient eine 84%ige Chance, seinen Tumor tatsächlich zu bekämpfen⁷.

 

Figure 2: Example of Oncogramme graphic results

Das Oncogramme basiert auf einer standardisierten technologischen Plattform, die nicht nur für die Diagnostik, sondern auch für Forschung, präklinische und klinische Studien verwendet werden kann und auf 3 Säulen beruht:

Erstens: ein standardisiertes Verfahren zur Behandlung von Tumoren.

Zweitens, ein Kit mit Kulturmedien und proprietären Reagenzien für den Versand der Probe, Dissoziation und spezifische Kultur von primären Krebszellen.

Und schließlich ein firmeneigener Algorithmus für die automatische Zählung, der mit klinischen Daten korreliert^4–7,9.

Diese drei Säulen von Oncogramme ermöglichen es, mehr als 80 % der Vorhersagekraft zu erreichen⁷. Diese Technologieplattform wurde von Oncomedics für Darmkrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Glioblastom und Lungenkrebs entwickelt und kann auf andere Krebsarten ausgedehnt werden.

Im nächsten Teil dieses Anwendungsberichts wird erläutert, wie die hohe Vorhersagekraft der Oncogramme-Technologieplattform Pharma- und Biotechnologieunternehmen bei der Durchführung von klinischen Studien der Phase III in der Onkologie unterstützen kann.

4. Wie kann Oncogramme klinische Studien der Phase III in der Onkologie sicherstellen? Beispiel für ein neues Medikament gegen metastasierenden Dickdarmkrebs

Wie bereits erläutert, ist die Phase III, insbesondere in der Onkologie, ein entscheidender Schritt in der Arzneimittelentwicklung, da sie der kostspieligste Schritt ist und es lange dauert, bis die Ergebnisse sichtbar werden. Außerdem wird in der Phase III die neue Behandlung mit der Standardbehandlung verglichen. Zu diesem speziellen Punkt wurde in der Literatur hervorgehoben, wie schwierig es ist, für ein neues Medikament einen statistischen Unterschied zur Standardbehandlung zu ermitteln³. In einer Studie über 1245 klinische Studien in der Onkologie zwischen dem 1. Januar 2000 und dem 31. Oktober 2015 wurde beispielsweise ein POS für Phase III bis zur Zulassung von 35,5 % (SE 1,4 %) ermittelt³. Die Verwendung eines Biomarkers kann die Rate der positiven Phase-III-Befunde von 33,6% (SE 1,4%) ohne Biomarker auf 63,6% (SE 5,5%) mit Biomarker erhöhen³. Doch selbst mit einem Biomarker scheitern fast 40 % der klinischen Studien der Phase III, die Hälfte davon wegen mangelnder Wirksamkeit².

Wir sind davon überzeugt, dass die hohe Vorhersagekraft der CSRA-Funktionstests dazu beitragen kann, die Erfolgsquote klinischer Studien in der Onkologie zu verbessern. Dazu wählen wir ein Beispiel: Einsatz von CRCm Oncogramme zur Verbesserung der Patientenauswahl in einer klinischen Studie der Phase III für ein neues Medikament gegen metastasierenden Darmkrebs(Abb. 3).

In einer klassischen klinischen Studie für ein neues Anti-CRCm-Medikament (Abb. 3A) werden die randomisierten Patienten in zwei Zweige aufgeteilt. Der erste Zweig umfasst die Hälfte der randomisierten Patienten, die mit dem neuen Medikament behandelt werden. Der zweite mit der anderen Hälfte der Patienten, die mit der Standardbehandlung, Folfox oder Foliri. Wenn wir beschließen, 300 randomisierte Patienten in die klinische Studie aufzunehmen, werden 150 Patienten die Standardtherapie (Folfox oder FOLFIRI) erhalten. Wie bereits veröffentlicht, werden wir in weniger als 50 % der Fälle eine Antwort der Patienten auf die Erstbehandlung beobachten²². Bei 150 mit FOLFOX oder FOLFIRI behandelten Patienten könnte die NR (Anzahl der Patienten, die auf das Medikament ansprechen) also 72 betragen. Für das neue Medikament werden wir ebenfalls 150 Patienten testen. Um eine erfolgreiche klinische Studie zu erhalten, muss das neue Medikament zu mehr als 50 % positiv reagieren. Es besteht also ein hohes Risiko, dass es keinen statistischen Unterschied zwischen den Ergebnissen des neuen Medikaments und den Ergebnissen der Standardbehandlung gibt, so dass eine klinische Studie fehlschlägt.

Um die Erfolgsquote dieser klinischen Studie zu verbessern, schlagen wir vor, vor der Behandlung der Patienten mit dem neuen Medikament ein Onkogramm im Bereich des neuen Medikaments zu erstellen (Abb. 3B). Wir entscheiden uns für eine Studie mit 300 randomisierten Patienten, 100 Patienten für die Standardbehandlung, 200 Patienten für das neue Medikament. In dieser neuen klinischen Studie liegt der Anteil der Patienten, die auf die Standardtherapie mit FOLFOX und FOLFIRI ansprechen, bei weniger als 50 %²². Wenn wir 100 Patienten behandeln, könnten etwa 48 eine echte Arzneimittelwirkung haben. Andererseits können wir für das neue Medikament ein Onkogramm bei 200 randomisierten Patienten durchführen. In diesem ersten Schritt werden alle Patienten ausgeschlossen, die nicht auf das neue Medikament ansprechen⁷. Wenn die Wirksamkeit des neuen Medikaments bei etwa 50 % liegt, wird die Hälfte der 200 randomisierten Patienten, die mit Hilfe des Onkogramms als nicht auf das neue Medikament ansprechende Tumoren identifiziert wurden, herausgenommen. Für dieses Beispiel wählen wir 104 Patienten, die nicht auf das neue Medikament ansprechen, als Drop-out-Patienten aus. Daher werden nur die Patienten mit einem empfindlichen Tumor, die mit Oncogramme identifiziert wurden (in diesem Beispiel 96 Patienten), mit dem neuen Medikament behandelt. Da die Vorhersagekraft von Oncogramme bei metastasierendem Darmkrebs 84 % beträgt⁷, wir bei 84 % der behandelten Patienten eine tatsächliche Wirkung des neuen Medikaments beobachten können. Also etwa 81 ansprechende Patienten auf 96 behandelte Patienten. In diesem Fall können wir einen echten statistischen Unterschied zur Standardbehandlung feststellen (weniger als 50 % der ansprechenden Patienten bei der Standardbehandlung gegenüber 84 % der ansprechenden Patienten bei dem neuen Medikament).

Dieses Beispiel zeigt, dass Oncogramme die Erfolgschancen einer klinischen Studie drastisch erhöhen, indem sie die auf das neue Medikament ansprechenden Tumore auswählen und die klinische Phase III-Studie sichern. Ein weiterer großer Vorteil ist, dass durch die Verwendung von Oncogramme die Zahl der Patienten, die nicht auf das neue Medikament ansprechen, drastisch verringert wird. In der klassischen Studie erhielten 50 % der Patienten, die mit dem neuen Medikament behandelt wurden, das neue Medikament ohne Wirkung auf den Tumor. Mit Oncogramme erhalten nur 16% der mit dem neuen Medikament behandelten Patienten das neue Medikament ohne Anti-Tumor-Wirkung.

A

 

Abbildung 3A: Klassische klinische Phase-III-Studie für ein neues Medikament gegen Darmkrebs (CRC). Klinische Phase-III-Studie für ein neues Anti-CRC-Medikament mit Patientenauswahl ohne CRC-Onkogramm.

 

B

Abbildung 3B: Klassische klinische Phase-III-Studie für ein neues Anti-CRC-Medikament. Klinische Phase-III-Studie für ein neues Anti-CRC-Medikament einschließlich Patientenauswahl mit CRC Oncogramme.Oncogramme auf dem neuen Medikament Zweig, vor der Behandlung von Patienten mit dem neuen Medikament.

Diskussion

Klinische Studien in der Onkologie sind ein langwieriger und kostspieliger Prozess mit einer hohen Fehlerquote². Seit Jahren wird mit der Biomarker-Strategie über Cdx versucht, die hohe Rate klinischer Misserfolge zu senken, die mit mangelnder klinischer Wirksamkeit zusammenhängen (40-50 % der Misserfolge bei klinischen Studien)². Mit diesem Ansatz, der speziell für klinische Studien der Phase III in der Onkologie gilt, konnte die Erfolgsquote von 33,6 % ohne Biomarker auf 63,6 % mit Biomarker erhöht werden³. Die Misserfolgsquote in Phase III bleibt jedoch hoch.

In dieser Application Note schlagen wir einen neuen Ansatz vor, um die Erfolgsrate klinischer Studien in der Onkologie zu verbessern: Die Verwendung eines CoDx CSRA-Funktionstests zur Verbesserung der Patientenauswahl in der Phase III klinischer Studien in der Onkologie.

► Die hohe Prädiktivität (mehr als 80%)¹⁵ der CSRA-Funktionstests ermöglichen es, die:

1. Sicherstellung und Erhöhung der Erfolgsquote von klinischen Studien der Phase III in der Onkologie durch Auswahl von Patienten, die mit einer Wahrscheinlichkeit von mehr als 80 % auf ein neues Medikament ansprechen.
2. Verringerung der Zahl der Patienten, die in eine klinische Studie der Phase III in der Onkologie aufgenommen werden und das neue Medikament als Behandlung erhalten, ohne dass eine Antitumorwirkung eintritt.
3. die Valorisierung des neuen Antitumormedikaments mit einem zugehörigen CoDx erhöhen
4. Arbeit an der Neupositionierung von Medikamenten durch Identifizierung neuer Zielgruppen

► Wir sind davon überzeugt, dass die Oncogramme-Technologieplattform der beste CSRA-Kandidat für Ihre klinische Studie der Phase III in der Onkologie ist, denn:

1. Oncogramme ist eine standardisierte und einfach zu entwickelnde Technologieplattform, die mit klinischen
2. Hohe Vorhersagekraft der Onkogrammergebnisse (mehr als 84 % Vorhersagekraft)⁷
3. Oncogramme kann die Anti-Tumor-Aktivität nicht nur für Chemotherapien vorhersagen, sondern für alle Medikamente, die direkt auf Tumorzellen wirken (Immuntherapie, ADC,...)
4. Oncogramme können Synergieeffekte wie Chemotherapie + Chemotherapie oder Chemotherapie + Immuntherapie vorhersagen
5. Bereit für IVD-Funktionstest: Darmkrebs (IVD); Brust- und Eierstockkrebs (bereit für IVD); Lungenkrebs, Glioblastom, Prostata,... (in Arbeit)
6. Langjährige Erfahrung in der Zusammenarbeit mit Biotech- und Pharmaunternehmen
7. Forschung und Entwicklung finden intern in den Labors von Oncomedics statt. Die Oncogrammexperimente werden in einem großen europäischen Labor für klinische Diagnostik durchgeführt.

Referenzen: