Inleiding

Succes in klinische proeven voor nieuwe geneesmiddelen is een kritieke fase voor zowel biotech-als farmaceutische bedrijven. De ontdekking en ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel is een lang en kostbaar proces, met een hoog risico op mislukking. Dit proces kan meer dan 10 tot 15 jaar duren, met een gemiddelde kosten van $12 miljard.¹

Het huidige mislukkingspercentage van klinische studies voor nieuwe geneesmiddelen, van Fase I tot de definitieve klinische toelating, is meer dan 90%². Daarom werken farmaceutische bedrijven aan de verbetering van de kans op succes (pos) in klinische proeven. Deze POS is van cruciaal belang voor klinische onderzoekers en biofarmaceutische investeerders om te evalueren bij het nemen van wetenschappelijke en economische beslissingen.

De belangrijkste reden voor het mislukken van een klinische studie is de onmogelijkheid om een echte klinische werkzaamheid te identificeren met een nieuw geneesmiddel (40-50%)². Een manier om de POS te verhogen, is het verbeteren van de criteria voor de selectie van patiënten die in de klinische studies zijn opgenomen. De democratisering van het gebruik van companion diagnostic (Cdx) in klinische studies in de oncologie gaat in deze richting³

Het onderwerp van deze toepassingsnota is om te bespreken hoe het gebruik van complementaire diagnostiek (CoDx), en specifiek functionele assays, tijdens klinische proeven in oncologie het succespercentage kan verbeteren. Het Oncogramme ® , een gestandaardiseerde functionele test, die de kwantitatieve evaluatie van de antikankercapaciteiten van een molecuul direct op primaire kankercellen (2D-cultuur) die uit de tumor van een patiënt worden gewonnen, mogelijk maakt, is het voorbeeld dat we hebben gekozen om onze discussie te illustreren^4–8.

1. Klinische studies in oncologie: een lang proces met een hoog risico op mislukking

De ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen is een meer dan tien jaar durend en risicovol proces. De geschatte kosten voor een klinisch goedgekeurd medicijn liggen tussen de 1 en 2 miljard dollar. Het succes van de klinische proef is dus cruciaal voor farmaceutische bedrijven, na jaren van onderzoek, ontwikkeling en preklinische studies. Niettemin zal slechts één op de tien kandidaat-geneesmiddelen, die in een klinische studie zijn opgenomen, uiteindelijk klinisch worden goedgekeurd. Het is belangrijk om te specificeren dat deze 90% van het falen van klinische studies alleen geneesmiddelkandidaten omvatten die zijn opgenomen in een klinische studie en niet alle geneesmiddelkandidaten die zijn geëlimineerd tijdens preklinische studies².

Zoals uitgelegd in een artikel van Health Network University Of Toronto, zijn klinische proeven verdeeld in fasen, om belangrijke beslissingspunten te bieden, om door te gaan of te stoppen tijdens het pad van geneesmiddelenontwikkeling. Fase III is een cruciale stap in het geneesmiddelenontwikkelingsproces. Het vertegenwoordigt de duurste stap en heeft een lange tijd nodig voordat de resultaten worden verkregen⁹.

Een artikel van MIT bestudeerde het succes van de klinische proef in termen van ziektetype, klinische fase, industrie of academische sponsor, aanwezigheid van biomarkers, status van loodindicatie en tijd. Voor oncologie identificeerde deze studie een succespercentage van 3,4% van Fase I tot klinische goedkeuring. Dezelfde studie identificeerde 235 gepubliceerde fase III gerandomiseerde klinische studies in de Oncologie van 1 januari 2000 tot 31 oktober 2015. Het artikel meldde dat 62% van de oncologische fase III klinische studies geen resultaten met statistische significantie behaalden³.

Een ander artikel, van de Universiteit van Michigan, probeerde de reden van deze 90% - percentage van klinische proef mislukking te identificeren. De auteurs identificeerden vier redenen: gebrek aan klinische werkzaamheid (40%-50%), onhandelbare toxiciteit (30%), slechte geneesmiddelachtige eigenschappen (10% -15%) en gebrek aan commerciële behoeften en slechte strategische planning (10%)².

Aangezien de belangrijkste reden voor het mislukken van klinische proeven gebrek aan klinische werkzaamheid is (40% -50%)2, is een manier om het aantal mislukkingen van klinische proeven te verlagen, als gevolg van gebrek aan klinische werkzaamheid, het verbeteren van de selectie van patiënten, met name in de oncologie, waar grote verschillen worden waargenomen tussen verschillende kankers van dezelfde locatie.

Het gebruik van biomarkers is een mogelijke manier om het succespercentage van klinische studies te verbeteren. Op 406.038 gegevens van klinische proeven voor meer dan 21.143 verbindingen van 1 januari 2000 tot 31 oktober 2015 identificeerde een MIT-team slechts 7,1% van alle geneesmiddelontwikkelingspaden die biomarkers gebruiken, gebruiken ze in alle ontwikkelingsstadia. De auteur stelde verder vast dat 92,3% van de proeven met biomarkers pas op of na 1 januari 2005 worden waargenomen³.

Hetzelfde team benadrukte dat een biomarker wordt gebruikt in 10,8% van de klinische studies in de oncologie. Het totale succes van een oncologische klinische studie is 1,6% van de gevallen. Bij een biomarker is het succespercentage 10,7%. Een focus, op Fase III en meer, wees uit dat zonder biomarker het succespercentage 33,6% is en met biomarker 63,6%. Dus de conclusies van deze studie is dat oncologische klinische proeven met een patiëntselectie met behulp van biomarkers hogere succespercentages hebben³.

Als democratisering van CDx, voor de detectie van biomarkers, in klinische oncologische studies, het succespercentage van klinische studies verhoogt van minder dan 2% tot meer dan 10%, blijft het risico op falen van klinische studies zeer hoog. De opkomst van een nieuwe subfamilie van CDx, de Complementary Diagnostics (CoDx), biedt nieuwe mogelijkheden om de selectie van patiënten voor hun opname in klinische studies in de oncologie te verbeteren en zo het succespercentage te verhogen.

2. Aanvullende diagnose: kunnen functionele assays helpen bij klinische studies in de oncologie?

De huidige strategieën voor de behandeling van kanker klinische studies werden ontwikkeld door een verbeterde werkzaamheid aan te tonen in patiëntencohorten die werden gedefinieerd door gelijkenis van de diagnose. Omdat kankers complexen en heterogene ziekten zijn, vereisen ze een op maat gemaakte therapeutische behandeling^7,10. De term «gepersonaliseerde geneeskunde» verscheen na observatie van onbevredigende responspercentages van patiënten en overleving met nieuwe antikankermedicijnen, waaronder immuno-oncologische geneesmiddelen⁷.

Het begin van gepersonaliseerde geneeskunde in de oncologie, met een biomarkerstrategie gekoppeld aan een Cdx-ontwikkeling, was in de jaren tachtig¹¹. Deze biomarkerbenadering verspreidde zich snel voor klinische proeven en klinische behandelingen in de oncologie.

De definitie van Cdx is niet helemaal hetzelfde als het gaat om regelgeving. Voor FDA (USA) is het: een begeleidend diagnostisch apparaat kan een in vitro diagnostisch (IVD) apparaat zijn of een beeldvormend hulpmiddel dat informatie verschaft die essentieel is voor het veilige en effectieve gebruik van een overeenkomstig therapeutisch product¹².

Voor IVDR (Europa), “begeleidende diagnose” een hulpmiddel dat essentieel is voor een veilig en doeltreffend gebruik van een overeenkomstig geneesmiddel voor:
(a) identificeren, vóór en/of tijdens de behandeling, patiënten die het meest waarschijnlijk baat hebben bij het overeenkomstige geneesmiddel; of
(b) identificeer, vóór en/of tijdens de behandeling, patiënten die waarschijnlijk een verhoogd risico lopen op ernstige bijwerkingen als gevolg van de behandeling¹³

Een artikel van Evenia ApS probeerde de belangrijkste doelstellingen van een Cdx als volgt te beschrijven¹⁴:

(a) Identificeer de geschikte patiëntengroep die het meest waarschijnlijk baat hebben bij een therapeutisch product;

(b) Identificeer de patiëntengroepen waarvoor het therapeutische product voldoende veilig en effectief is bewezen, zodat de behandeling kan worden aangepast om optimale veiligheid te bereiken;

(c) Voorspel ernstige bijwerkingen die sommige patiënten kunnen vertonen als gevolg van het gebruikte therapeutische geneesmiddel;

(d) Monitor de respons op de behandeling om het doseringsschema te verbeteren/aan te passen en de veiligheid van de patiënt te waarborgen.

Dus, door het identificeren van de aanwezigheid of de afwezigheid van een geneesmiddel doel op de patiënt kanker, Cdx kan de oncoloog begeleiden in de richting van een specifieke therapie. Aan de andere kant worden Cdx gebruikt door onco-geneesmiddelenontwikkelingsbedrijven tijdens klinische proeven om populaties te identificeren die met een geneesmiddel kunnen worden behandeld.

Er waren echter al snel twee grenzen aan het gebruik van doelgebaseerde biomarkers, in klinische studies of het helpen van de oncoloog om de beste behandeling voor de patiënt te kiezen:

► De positiviteit van een biomarker, of de aanwezigheid van het doel van het geneesmiddel, betekent niet de efficiëntie van de behandeling. Een inherent probleem met doelgebaseerde biomarkers is dat ze alleen testen op de aanwezigheid van het geneesmiddeldoel en geen rekening houden met resistentiemechanismen die geen verband houden met het doel¹⁰.

► Een ander probleem is dat sommige gerichte geneesmiddelen, zoals receptor-kinase-remmers bijvoorbeeld, niet alleen een gericht effect hebben, maar een breed spectrum activiteiten in de cel genereren, die niet worden getest op¹⁰.

Een ander type diagnostisch hulpmiddel verscheen meer recent: complementaire diagnostiek (CoDX). Als Cdx een rigide proces is van patiënt naar specifieke behandeling (1 positieve biomarker = 1 gerichte therapie), kan Codex informatie verschaffen over de mogelijk verbeterde voordelen van het ontvangen van een geneesmiddel. Deze diagnostische tests maken een specifiek geneesmiddel echter niet verplicht en een negatief resultaat diskwalificeert het gekoppelde geneesmiddel niet. Het belangrijkste verschil tussen Cdx en Cdx is dus de Vrijheid van beslissing voor de artsen met betrekking tot de keuze van de behandeling voor hun patiënten15. Samenvattend is een Codex een test die helpt bij de baten-risico-besluitvorming over het gebruik van het therapeutische product, waarbij het verschil in baten-risico klinisch betekenisvol is16. Tot nu toe zijn Codex, net als Cdx, vooral ontwikkeld in kankerindicatie en hebben ze een cruciale rol in gepersonaliseerde geneeskunde¹⁵.

Een CoDx, dicht bij het subtype van de patiënt, namelijk functionele assays, is bijzonder interessant. Functionele assays testen op de eigen cellen van een patiënt, voorafgaand aan de start van de behandeling, het arsenaal aan therapieën dat beschikbaar is voor een specifieke indicatie. Dus in plaats van de wortels van het ziektefenotype (biomarker) te identificeren, vangen ze de uiteindelijke en als zodanig klinisch relevante reactie op een geneesmiddel dat wordt geproduceerd door het samenspel tussen alle biologische variabelen. Deze tests zijn de omzetting van preklinische in vitro assays, geleid op geselecteerde modellen om de respons op een kandidaat-geneesmiddel te bestuderen, naar klinisch toepasbare ex vivo assays. Functionele assays kunnen dus een gepersonaliseerde geneesmiddelbenadering bieden voor systemische behandelingen, inclusief chemotherapieën, die nog niet klinisch geassocieerd zijn met enkele of groepen biomarkers¹⁵.

Op oncologisch gebied zijn voorspellende functionele assays en meer specifiek chemosensitiviteits-en resistentietests (CSRA) een veelbelovend pad om oncologen te helpen bij het nemen van beslissingen over klinische therapie en het verbeteren van geïndividualiseerde en gepersonaliseerde therapie. Een cruciaal punt om het belang van functionele assays voor gepersonaliseerde therapie te begrijpen, is de voorspelbaarheid van deze CoDx. Twee meta-analyses bestudeerden de productiviteit van CSRA. De eerste, van de Universiteit van Uppsala (Zweden), gepubliceerd in 2017, analyseerde 1.835 CSRA-individuele patiëntresultaten uit 34 rapporten en identificeerde een CSRA-specificiteit van 88% (CI: 86% -90%) en 72% specificiteit (CI: 68% -75%).¹⁰

De tweede meta-analyse, van Oncomedics (Frankrijk) en Centre hospitalier universitaire Dupuytren (Frankrijk), analyseerde 42 studies en identificeerde, in termen van kankerlokalisatie, een gevoeligheid tussen 44,4% en 100%, met een mediaan van 98%. Voor specificiteit, in termen van kankerlokalisatie, tussen 18,2% en 100%, mediaan 77%. Samengevat, het juiste voorspellingspercentage, geïdentificeerd via deze studie, ligt tussen 44,4% en 94,4% met een mediane waarde van 77,8%¹⁵.

This high predictivity of CSRA functional assays can give confidence to Oncologists when choosing the therapies to undertake for patients.

Deze hoge voorspelbaarheid van CSRA-functionele assays kan oncologen vertrouwen geven bij het kiezen van de therapieën die voor patiënten moeten worden uitgevoerd.

3. Het oncogramme, voorbeeld van Chemosensitiviteit en resistentie functionele Assay voor gemetastaseerde colorectale kanker

Colorectale kanker (CRC)is een groot probleem voor de volksgezondheid en de tweede belangrijkste oorzaak van wereldwijde kankergerelateerde sterfgevallen (880.000 sterfgevallen per jaar)¹⁷. Metastatische colorectale kanker vertoont een slecht overlevingspercentage van patiënten, ongeveer 11,4%¹⁸.

De huidige zorgnormen zijn combinaties van 5-fluorouracil (5-FU) en folinezuur (FA, ook bekend als leucovorine) met oxaliplatine (FOLFOX), irinotecan (FOLFIRI) of beide (FOLFIRINOX en FOLFOXIRI). Deze combinaties kunnen worden aangevuld met anti-VEGF (bevacizumab) of anti-EGFR (cetuximab of panitumumab) antilichamen, afhankelijk van de kras/NRAS/BRAF mutatiestatus van de tumor¹⁹. Deze therapieën zijn geassocieerd met bekende toxiciteiten, waarvan de ernst afhangt van de leeftijd of comorbiditeiten van de patiënten en hun algehele toestand kunnen verergeren, waardoor therapeutische beslissingen worden beïnvloed⁷. Relapsing, microsatelliet instabiel (MSI) mCRC-patiënten kunnen ook immuuncontrolepuntremmers nivolumab of pembrolizumab krijgen^20,21.

Het is belangrijk om te vermelden dat een patiënt met gemetastaseerde colorectale kanker (Crc) naar verwachting 50% kans heeft om te reageren op chemotherapie in de eerste limoencombinatie²². Daarom werkte het Franse bedrijf Oncomedics aan de ontwikkeling van een functionele chemosensitiviteitstest, die in staat was om responsprofielen voor chemotherapeutische middelen op CRC, borst en eierstok te bepalen. Oncogramme ® voor CRCm is CE-IVD gevalideerd.

Kort gezegd bestaat Oncogramme ® uit het meten van therapie-geïnduceerde mortaliteit op primaire 2D-gekweekte kankercellen van patiëntenmonsters, met behulp van fluorescentiemicroscopie. Deze test is volledig gestandaardiseerd, waardoor zowel betrouwbaarheid als een hoog succespercentage mogelijk is. Wanneer het op mCRC wordt toegepast, evalueert het Oncogramme ® rechtstreeks geneesmiddelcombinaties die vaak door oncologen worden gebruikt, zoals 5-FU, FOLFOX, FOLFIRI of FOLFIRINOX. Een pilotstudie uitgevoerd op een cohort van patiënten met mCRC toonde een gevoeligheid van 84,6% van de assay bij het voorspellen van tumorrespons⁷, die verstandig hoger is dan gepubliceerde literatuur over CRC chemosensitiviteitstests²³. Een gerandomiseerde klinische studie, waaronder 256 patiënten met Crc en 13 Franse klinische centra, is momenteel aan de gang⁸.

De Monogrammed ® experimentele procedure (Fig. 1) vindt plaats in minder dan 15 dagen.  Deze procedure begint op dag 1 met de biopsie of de excisie van de tumor door een chirurg. De uitgesneden tumor wordt naar het pathologielaboratorium gestuurd, dat de tumor in verschillende delen scheidt, waarvan er één gewijd is aan het Oncogramme ® .Het tumordeel wordt in een conserveringsmedium met een gepatenteerde formulering geplaatst, die de levensvatbaarheid van de cellen gedurende 48 uur bij 4°C bewaart, d.w.z. de tijd die nodig is voor de levering van het monster van het ziekenhuis naar het laboratorium. Eenmaal in het laboratorium wordt de tumor gedissosieerd met behulp van een gepatenteerd medium, waardoor een hoge cellevensduur (>80%) mogelijk is en in meer dan 95% van de gevallen besmetting kan worden behouden. Vervolgens worden de verkregen tumorcellen gekweekt in een ander gepatenteerd medium, waardoor de celpopulatie kan worden gezuiverd en verrijkt. Na de kweek worden de kankercellen van de patiënt in contact gebracht met de verschillende chemotherapieën en wordt de geïnduceerde celdood geanalyseerd door een dubbel fluorescentiekleuringssysteem. Dit wordt gevolgd door het opstellen van een rapport waarin het gestandaardiseerde responsprofiel van de tumor van de patiënt wordt gepresenteerd, waardoor de arts de behandeling kan kiezen die als het meest effectief op de kankercellen van de patiënt wordt geïdentificeerd, met een voorspellende waarde van 84%.

 

Figuur 1: overzicht van de oncogramme ® experimentele procedure, van operatie tot voorlezen. Levensvatbare monsters werden teruggevonden en verwerkt om primaire culturen te verkrijgen die vervolgens werden gebruikt voor de realisatie van het Oncogramme door blootstelling aan chemotherapeutische geneesmiddelen en celdoodanalyse. Hele tijd cursus was minder dan 2 weken

Resultaten van Oncogramme is een diagram dat de kwantitatieve gevoeligheid of resistentie van de tumorcellen van de patiënt voor de verschillende chemotherapieën toont. Op de vijg. 2, kunnen wij als voorbeeld waarnemen, de resultaten van tumorcellen bestand tegen 5FU + foliumzuur en gevoelig voor Folfirinox, Folfox en Folfiri. Maximale tumorgevoeligheid wordt waargenomen met Folfirinox.

Het cruciale punt voor IVD CRCm Oncogramme is dat het gebruik van deze functionele test het mogelijk maakt om te gaan van minder dan 50% kans op respons op de eerstelijns chemotherapie²² tot 84% van de kans⁷. Dus zonder Oncogramme heeft de patiënt één kans op een effectieve chemotherapie in de eerste lijn²². Met behulp van een therapie die door Oncogramme als effectief is geïdentificeerd, heeft de patiënt 84% kans om een echt effect op zijn tumor te hebben⁷.

 

Figuur 2: voorbeeld van oncogramme grafische resultaten

Het Oncogramme is gebaseerd op een gestandaardiseerd technologisch platform, niet alleen bruikbaar voor diagnose, maar ook voor onderzoek, preklinische en klinische studies, gebaseerd op 3 pijlers:

Eerst een gestandaardiseerde tumorbehandelingsprocedure.

Ten tweede, een uitrusting van cultuurmedia en merkgebonden reagentia voor het verzenden van de steekproef, dissociatie en specifieke cultuur van primaire kankercellen.

En ten slotte, een eigen algoritme voor automatisch tellen gecorreleerd met klinische gegevens^4–7,9.

Deze drie oncogramme pijlers maken het mogelijk om meer dan 80% van de voorspellendheid te verkrijgen⁷. Dit technologische platform is ontwikkeld in Oncomedics voor CRC, borst, eierstok, glioblastoom, long, en kan worden uitgebreid naar andere kankers.

Het volgende deel van deze toepassingsnota ontwikkelt hoe de hoge voorspelbaarheid van het technologische platform van Oncogramme farma en biotechbedrijven kan helpen om Fase III klinische proeven in oncologie te beveiligen.

4.Hoe kan Oncogramme fase III klinische studies in de oncologie veiligstellen? Voorbeeld voor een nieuw medicijn tegen gemetastaseerde colorectale kanker

Zoals eerder uitgelegd, is Fase III, vooral in de oncologie, een cruciale stap in het geneesmiddelenontwikkelingsproces, omdat het de duurste stap is en het lang duurt voordat de resultaten worden waargenomen. Bovendien vergelijkt fase III de nieuwe behandeling met de standaardzorg. Met betrekking tot dit specifieke punt, literatuur benadrukt hoeveel het moeilijk is om te identificeren, voor een nieuw geneesmiddel, een statistisch verschil versus standaard van zorg³. Een studie over 1245 klinische onderzoeken in de oncologie tussen 1 januari 2000 en 31 oktober 2015 wijst bijvoorbeeld op een POS voor fase III tot goedkeuring van 35,5% (SE 1,4%)3. Het gebruik van een biomarker kan de snelheid van Fase III positiviteit verbeteren van 33,6% (SE 1,4%) zonder biomarker tot 63,6% (SE 5,5%) met een biomarker³. Echter, zelfs met een biomarker, bijna 40% van de fase III klinische studies mislukt, de helft als gevolg van een gebrek aan werkzaamheid².

We zijn ervan overtuigd dat, vanwege de hoge voorspellendheid van CSRA functionele assays, het mogelijk is om ze te gebruiken om het succespercentage van klinische proeven in de oncologie te verbeteren. Hiervoor kiezen we een voorbeeld: het gebruik van CRCm Oncogramme om de selectie van patiënten te verbeteren in een fase III klinische studie voor een nieuw geneesmiddel tegen gemetastaseerde colorectale kanker (Fig. 3).

In een klassieke klinische studie voor een nieuw anti-CRCm geneesmiddel (Fig. 3A), worden gerandomiseerde patiënten in twee takken gescheiden. Eerste tak met de helft van de gerandomiseerde patiënten, behandeld met het nieuwe medicijn. De tweede, met de andere helft van de patiënten, behandeld door standard of care, Folfox of Folfiri. Als we besluiten om 300 gerandomiseerde patiënten toe te voegen aan de klinische studie, krijgen 150 patiënten standaardzorg (Folfox of FOLFIRI). Zoals eerder gepubliceerd, zullen we in minder dan 50% van de gevallen een eerstelijnsantwoord van de patiënt observeren²². Dus bij 150 met FOLFOX of FOLFIRI behandelde patiënten kan het NR (aantal patiënten dat reageert op geneesmiddelen) 72 zijn. Voor nieuwe medicijnen zullen we ook 150 patiënten testen. Om een succesvol klinisch onderzoek te verkrijgen, moet het nieuwe medicijn meer dan 50% positief antwoord hebben. Er is dus een hoog risico om geen statistisch verschil te verkrijgen tussen de resultaten van nieuwe geneesmiddelen en de resultaten van de standaardzorg, dus een klinische studie mislukt.

Ons voorstel, om het succespercentage van deze klinische studie te verbeteren, is het toevoegen van een Oncogramme op de nieuwe geneesmiddelentak, voordat patiënten met het nieuwe geneesmiddel worden behandeld (Fig. 3B). We kiezen ervoor om een studie te maken met 300 gerandomiseerde patiënten, 100 patiënten op de standaard zorg tak, 200 patiënten op de nieuwe drug tak. In deze nieuwe klinische studie blijft de standaard zorgtak, met FOLFOX en FOLFIRI, bij minder dan 50% van de patiënten die reageren²². Als we 100 patiënten behandelen, kunnen er ongeveer 48 een echt medicijneffect hebben. Aan de andere kant, voor het nieuwe medicijn, kunnen we Monogram uitvoeren op 200 gerandomiseerde patiënten. Deze eerste stap zal alle niet-reagerende op de nieuwe medicijnpatiënten laten vallen⁷. Als de effectiviteit van een nieuw medicijn ongeveer 50% is, zal de helft van de 200 gerandomiseerde patiënten, geïdentificeerd als nieuwe niet-gevoelige tumoren met behulp van het Oncogramme, worden weggelaten. Voor dit voorbeeld kiezen we ervoor om 104 niet-reagerende patiënten te laten vallen. Dus, alleen de patiënten geïdentificeerd met een gevoelige tumor met behulp van Oncogramme, 96 patiënten in dit voorbeeld, zullen de behandeling met het nieuwe medicijn ontvangen. Aangezien de voorspelbaarheid van Oncogramme op gemetastaseerde colorectale kanker 84 is%⁷, we zullen een echt effect van het nieuwe medicijn op 84% van de behandelde patiënten observeren. Dus, ongeveer 81 patiënten die reageerden op 96 behandelde patiënten. In dit geval kunnen we een echt statistisch verschil identificeren ten opzichte van de standaardzorg (minder dan 50% van de patiënten die reageren op de standaardzorg Versus 84% van de patiënten die reageren op nieuwe geneesmiddelen).

Dit voorbeeld illustreert dat Oncogramme de kans op succes in de klinische studie drastisch verbetert door de nieuwe geneesmiddelresponderende tumoren te selecteren en de Fase III klinische studie te beveiligen. Een ander groot voordeel is dat het gebruik van Oncogramme het aantal niet-reagerende patiënten dat het nieuwe geneesmiddel ontvangt, drastisch vermindert zonder enig effect tegen hun tumor, maar met secundaire effecten van het nieuwe geneesmiddel. In de klassieke studie krijgt 50% van de patiënten die door het nieuwe geneesmiddel worden behandeld het nieuwe geneesmiddel zonder antitumoreffect. Met behulp van Oncogramme krijgt slechts 16% van de door de nieuwe geneesmiddelpatiënten behandelde patiënten het nieuwe geneesmiddel zonder antitumoreffect.

A

 

Figuur 3A: klassieke fase III klinische studie voor nieuwe anti-CRC drug. Fase III klinische studie voor een nieuw anti-CRC geneesmiddel inclusief selectie van patiënten zonder CRC Oncogramme.

 

B

Figuur 3B: klassieke fase III klinische studie voor nieuwe anti-CRC drug. Fase III klinische studie voor een nieuw anti-CRC geneesmiddel inclusief selectie van patiënten met CRC Oncogramme.Oncogramme op de nieuwe drugstak, alvorens patiënten met het nieuwe medicijn te behandelen.

Discussie

Oncologie klinische studie is een lang en kostbaar proces met een hoge mate van mislukking². Sinds jaren heeft de biomarkerstrategie, via Cdx, geprobeerd het hoge percentage klinische mislukkingen te verminderen, gekoppeld aan een gebrek aan klinische werkzaamheid (40% -50% van het falen van de klinische proef)². Deze aanpak, specifiek voor fase III van oncologische klinische studies, slaagde erin het succespercentage te verhogen van 33,6% zonder biomarker tot 63,6% met biomarker³. Het percentage mislukkingen in Fase III blijft echter hoog.

In deze toepassingsnota stellen we een nieuwe aanpak voor om het succespercentage van de oncologische klinische studie te verbeteren: het gebruik van een CoDx CSRA functionele assay om de selectie van patiënten te verbeteren tijdens fase III van klinische studies in de oncologie. 

► De hoge productiviteit (meer dan 80%)¹⁵ van CSRA functionele assays maken het mogelijk om:

1. Veilig en verhoog succespercentage van Fase III klinische studie in oncologie door het selecteren, met een meer dan 80% voorspellende respons op een nieuw geneesmiddel patiënten.
2. Verminder het aantal patiënten, opgenomen in een fase III klinische studie in de oncologie, dat het nieuwe geneesmiddel als behandeling krijgt zonder enig antitumoreffect.
3. Verhoog de valorisatie van het nieuwe antitumorgeneesmiddel met een bijbehorende CoDx
4. Werk aan herpositionering van geneesmiddelen door het identificeren van nieuwe responders

► We zijn ervan overtuigd dat Oncogramme technology platform de beste CSRA-kandidaat is voor uw Fase III klinische studie in de oncologie, omdat:

1. Oncogramme is een gestandaardiseerd en eenvoudig te ontwikkelen technologieplatform gekoppeld aan klinische
2.  Hoge predictiviteit van oncogramme resultaten (meer dan 84% van de predictiviteit)⁷
3. Oncogramme kan antitumoractiviteit voorspellen, niet alleen voor chemotherapieën, maar voor alle geneesmiddelen met een direct effect op tumorcellen (immunotherapie, ADC,...)
4. Oncogramme kan synergetisch effect voorspellen zoals chemotherapie + chemotherapie, of chemotherapie + immunotherapie.
5. Klaar voor ivd functionele analyse: colorectale kanker( IVD); borst en eierstok (klaar voor IVD); Long, glioblastoom, prostaat,... (in uitvoering)
6. Lange ervaring in het werken met biotech en farma bedrijven
7. Onderzoek en ontwikkeling worden intern uitgevoerd in oncomedics laboratoria. De Monogrammed experimenten worden uitgevoerd in een groot Europees klinisch diagnostisch laboratorium.

Verwijzingen: